Tularemi

Ders Notları > D5

Tarihçe

1911 California’nın Tulare şehrinde tarla sincaplarında tanımlandı.
1912 Bacterium tularense izole edildi.
1959 Bakteri adı: Fracisella tularensis olarak değiştirildi.

George Walter McCoy (1876-1952)

Edward Francis (1872-1957). İnsan çalışması ile Nobel ödülü aldı.

Etiyoloji

Küçük, hareketsiz, sporsuz, zorunlu aerob, katalaz pozitif
Fakültatif hücre içi, Gram negatif kokobasil
Toksin üretmez, zarfı ince lipopolisakkarid yapılı
Sistein içeren FRANCİS besiyerinde 3-7 günde ürer.
Proteobakteria şubesi - Gammaproteobacteria sınıfı - Francisellaceae ailesi - Francisella cinsi - F. tularensis türü (4 alt türü var)
F. tularensis tek bir antijenik tipi var. Proteus OX19, Brucella, Yersinia ile antijenik benzerlik gösterir.

Bir makrofajı (sarı) enfekte eden Francisella tularensis (mavi)

F. tularensisi alt türleri

F. t. tularensis (tip A, F. t. nearctica)

Yüksek düzeyde virulandır.
En öldürücüdür.
Pnömoni ilişkilidir.
Kuzey Amerikada yaygındır.

F. t. holarctica (tip B, F. t. palaerctica)

Avrupa ve Asya’da yaygındır.
Daha az virulandır.
Nadiren ölümcüldür.
Hafif infeksiyonlar yapar
Henüz FDA onayı almamış zayıflatılmış canlı aşısı vardır.

F. t. mediasiatica

Orta Asya’da görülmektedir.
Holarctica ile benzer klinik yapar.

F. t. novicida

Kuzey ABD ve Avusturalya’da rastlanmaktadır.
İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık yapar
Çok düşük virulansa sahiptir.

Epidemiyoloji

Bakteri aylarca suda, çamurda, hayvan karkaslarında canlı kalabilir.
B-laktamaz varlığı nedeniyle beta-laktamlara, makrolid ve kotrimoksazole dirençlidir.
Aminoglikozidler, kloramfenikol, tetrasiklin ve kinolon duyarlıdır.
Bakteriyel zoonozdur
İnsandan insana bulaşmaz.
Potansiyel biyoterorizm ajanıdır. (Y. pestis, B. anthracis ve Ebola gibi)
Tarla-su fareleri gibi kemiricilerde, sincap, köstebek, tavşanlarda infeksiyon oluşturur.
Su, idrar, dışkı, çamur, tüy infeksiyon kaynağı olabilir.
Sularda serbest yaşayan amipler içinde uzun süre yaşayabilir.
Subkutan 10 bakteri, solunumla 10-50 bakteri infeksiyon yapabilir.
Avcı, kasap, aşçı, veteriner: infekte hayvanın deri ve etine temasla bulaş olabilir.

Bulaşma

İnsandan insana bulaş bildirilmemiştir.
İnfekte hayvan teması ile bulaş: kış ayları
Artropod (sert keneler..) ısırması ile bulaş: bahar ve yaz aylarn

Sivrisinek ve kan emici sineklerle (Culex, Aedes cinsi)

Kemiricilerin kirlettiği sularla bulaş  sonbahar ve kış ayları
Sularda ve suda yaşayan kemiricilerde F. t. holarctica sorumlu
Kontamine gıda tüketimi (orofaringeal form)
İnfekte aerosol ve tozların solunması (F. t. tularensis)

"çim biçme makinesi hastalığı" olarak ta anılmıştır

Konjunktival bulaşta olasıdır.

Tularemi Salgınları

Dünya:

K. Amerika, İsveç, Finlandiya, İspanya, Türkiye, Kosova bildirmiştir.

Türkiye:

2005’den itibaren bildirimi zorunlu hastalıktır
2006-2010 arasında yaklaşık 1300 olgu bildirilmiştir.
Lüleburgaz, Van, Antalya, Bursa Karacabey salgınları, Ankara Ayaş, Bolu Gerede, Zonguldak, Bartın, Kastamonu, Kocaeli
Sonbahar ve kış aylarında daha sık görülür.
Orofaringeal form baskındır. F. t. holarctica en sık etkendir.
İnfekte farelerin kontamine ettiği klorlanmamış içme suyu kaynaklıdır.

F. tularensis alt türlerinin neden olduğu hastalığın küresel dağılımı

Tularemi İllere Göre Dağılımı (Ocak-Haziran 2010)

Patogenez

Ömür boyu bağışıklık bırakır.
Kapsülü virulans faktörüdür (PNL tarafından yıkım engellenir)
Kapsülü olamayan mutant F. tularensis canlı aşı suşu (LVS) normal insan serumu bakterisidal etkisi tarafından hemen öldürülür.
PNL’lerdeki oksidanlara bakterinin karşı koyabilme yeteneği vardır.
Kemirgen makrofajlarında fagozom-lizozom füzyonunda, fagozom asidifikasyonunda ve konak demiri kullanımında yetersizlik vardır.
Virulanstan sorumlu bir patojenite adası (FPI) saptanmıştır. Tip B’de FPI gen eksikliği nedeniyle düşük virulansa sahiptir.
Bakteri makrofajlarda hücre içi yerleşim ile uzun süre yaşar.
Deri-mukoza girişi → 3-5 gün sonra papül → sonra ülser → lokal çoğalma → lenf yoluyla bölgesel lenf nodlarına yayılım → Karaciğer, dalak ve akciğer gibi organlara yayılım → Bakteriyemi
Tüm dokularda yoğun inflamatuvar yanıt oluşur. PNL infiltrasyonunu nekroz, MNL birikimi (Makrofaj, ve T lenfositleri içeren) izler.
Sonuçta epiteloid hücre, dev hücre ve kazeöz nekroz → Granülom
Tip A → doku nekrozu çok yaygın, çoğunda pnömoni var, Tip B’ye göre konakta çok hızlı çoğalır ve konak yanıtı belirgindir.

Klinik

İnkübasyon süresi 3-5 gündür (1-21 gün).
F. tularensis’in alttürlerine göre değişkenlik gösterir.
F. t. tularensis insanlarda en infeksiyöz patojenlerden biridir.
Virulans, immünite, bakterinin giriş yeri ve inokulum miktarı önemlidir.

Ani başlangıçlıdır.
Ateş (38-40°C); tedavisiz olgularda haftalarca sürebilir.
Rölatif bradikardi (%50)
Üşüme, baş ağrısı
Bulantı, kusma
Kırıklık, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık, terleme

Solunum semptomları, boğaz ağrısı ve substernal ağrı başlıca şikayetlerdir.
Rhabdomyolizis ve şokla hasta kaybedilir.
F. t. holarctica nadiren fatal seyreder. Hastalığın uzamasına ve supuratif komplikasyonlara yol açar.

- Ülseroglandüler Tularemi

Dünyada en sık görülen formdur (%40-85)
En sık kene ısırması ile oluşur.
Özellikle avcılarda infekte hayvan doku teması ile bulaşır.
İnokülasyon yeri → birkaç günde kırmızı ağrılı papül → ağrılı düz tabanlı koyu kabuklu ülser
Ağrılı bölgesel LAP (süpürasyon olabilir)
Yüksek ateş
Ayırıcı tanı: Şarbon, orf, primer sifiliz, riketsiya çiçeği

- Glandüler Tularemi

%10-25
Deri ülseri yoktur. (ülseroglandülerden farkı)
Ateş + LAP
Ayırıcı Tanı: kedi tırmığı hastalığı, tüberküloz lenfadenit, şankroid, genital herpes, sekonder sifiliz, bubonik veba

- Oküloglandüler Tularemi

<%5
Gözlerin kontamine sıvı ve elle teması ile oluşur.
Konjunktiva hiperemi ve ödemlidir.
Parinaud sendromu görülür.

Konjonktivit (sıklıkla tek taraflı)
Preauriküler, submandibular veya servikal LAP

Ayırıcı tanı: kedi tırmığı hastalığı, keratokonjonktivit (adenovirus, HSV), sifiliz, tüberküloz

- Pnömonik Tularemi

<%5
Bakteri solunum yolu ile alınır (laborantlar için tehlikeli!)
Tifoid/ülseroglandüler formun hematojen yayılımı ile oluşabilir.
Ateş, öksürük, substernal yanma
Hiler LAP, yama tarzı infiltrasyon, lober konsolidasyon, kavitasyon, plevral effüzyon
Ayırıcı Tanı: Toplum kökenli diğer pnömoniler, inhalasyon şarbonu, Q ateşi, akciğer tüberkülozu

- Tifoidal Tularemi

<%5. Giriş yeri belli değildir. Çok fazla bakteri alındığında oluşur.
Devamlı ateş, üşüme, halsizlik, kilo kaybı
Baş ağrısı, kusma, karın ağrısı, diyare, öksürük
LAP yok
Yüksek CK, miyoglobinüri, hiponatremi, kan kültüründe ürer
Pnömoni, menenjit, akut böbrek yetmezliği, mortalite %50
Ayırıcı tanı: Bruselloz, leptospiroz, endokardit, sıtma, Q ateşi, tifo, meningokoksemi, veba

- Orofaringeal Tularemi

Ülkemizde en sık görülen tularemi formudur.
<%15 (Dünya)
Kontamine su, iyi pişmemiş gıda alımı ile bulaşır.
Ateş, boğaz ağrısı, eksudatif/ülseratif tonsillit
Tek/iki taraflı ağrılı servikal LAP (± süpürasyon)
B-laktam tedavi yanıtsızlığı öyküsü vardır.
Ayırıcı tanı: streptokoksik tonsillofarenjit, EMN

Tularemide deri lezyonları

Tüm formlarda %8-20 görülebilir (2.haftada)
Papüler, papülo-veziküler, eritema nodosum, eritema multiforme

Komplikasyonlar

Lenf nodu süpürasyonu (en sık)
Menenjit
Perikardit, endokardit
Hepatit
Peritonit
Osteomyelit

Tanı

İzolasyon rutinde önerilmez. BSL-2 gerekir (saf bakteri/hayvan çalışmasında BSL-3).
Mikroaglutinasyon: 1/160 tek titre yada 4X titre artışı olması
ELISA, PCR
Lökosit normal/artmış, sedimentasyon artmış
AST, ALT, CK artmış
Trombositopeni

Ayırıcı Tanı

Streptokoksik, stafilokoksik, tüberküloz lenfadenit
Kedi tırmığı hastalığı
Enfeksiyöz mononükleoz

Vaka tanımları

Şüpheli Vaka

Tularemi uyumlu klinik semptomlar ve riskli temas hikayesi

Olası Vaka

Klinik semptomlar var ve alınan örneklerden F. tularensis antijen yada DNA pozitifliğinin gösterilmesi
Tek bir serumda serolojik pozitifliğin saptanması

Kesin Vaka

Kültürde üreyen F. tularensis’in identifikasyonu (Ag yada DNA bakılarak)
Farklı zamanda alınan serum örneklerinde 4X artış (Tüp yada mikroagglütinasyon testi)
ELISA ile en az bir serumda yüksek düzeyde pozitiflik saptanması

Tedavi

Erken (<3 hafta) antibiyotik tedavisi önerilir. Bundan amaç;

İyileşme süresini kısaltmak
Komplikasyonları önlemek
Relapsları azaltmak
Ölümleri önlemek

Antibiyotik öncesi dönemde ölüm oranı >%30, streptomisin kullanılması sonrası <%4

Streptomisin 2x1gr İM 10 gün (ilk tercih, en etkili, relaps yok)

Yan etki yakından izlenmelidir.
Çocuklarda Gentamisin 5mg/kg 10 gün tercih edilir.

Doksisiklin 2x100mg po 14-21 gün (relaps oranı yüksek)
Siprofloksasin 2x500 mg po 10-14 gün
Beta-laktamlar, makrolidler ve sulfonamidler etkisizdir
Erken tedavi, lenf nodu süpürasyonunu önlemede en etkilidir.

Korunma

Suların düzenli klorlanması
Keneden korunma
Sivrisinek için repellent
Laboratuvar çalışanları için canlı atenue aşı mevcuttur
Bildirimi zorunludur (>2005)
2005/61 sayınılı genelge ile içme/kullanma suyu kaynakları ve depolarının ıslahının yapılması ile tularemi ayırıcı tanısında dikkat edilecek hususlar illere bildirilmiştir.