Viral Hepatitler - İnfeksiyon Hastalıkları Bilişim Ağı

İnfeksiyon Hastalıkları Bilişim Ağı
İçeriğe git

Viral Hepatitler

E-Dersler
Etiyoloji
  • Primer Hepatotrop Virüsler:
      • HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV (karaciğer hücrelerini ve daha çok lenfositleri infekte ettiğinden lenfotropik bir virus olarak kabul edilir)

  • Sekonder Hepatotrop Virüsler:
      • EBV, CMV, HSV, VZV, Coxsackie, Rubella, Rubeola, Adenovirus, Sarı Humma, vd.
      • Ekzotik virüsler: Marburg, Lassa, Ebola

  • Akut viral hepatitler:
      • HBV %40, HAV %30, HCV %20, diğer %10

  • Kronik viral hepatitler:
      • HCV %45, Bilinmiyor %35, HBV %15, HBV/HDV %5
      • HEV (genotip 3 kronikleşebilir)

  • Kronik hepatitler:
      • HCV %26, Alkol %24, kriptojenik %17, HCV+Alkol %14, diğer %5

  • Onkojenite:
      • HBV, HCV

  • Aile:
      • DNA: HBV
      • RNA: HAV, HCV, HDV, HEV


HEPATİT A VİRÜSÜ

Etiyoloji
  • Picornaviridae ailesi, hepatovirus genusunda yer alır.
  • Zarfsız, protein kapsid, 27-28 nm, pozitif polariteli RNA virüsüdür.
  • Tek bir serotipten oluşur.
  • 7 genotipi (insanda en çok IA, IB, IIIA, IIIB) var.
  • Primatlar tek konaktır.
  • Hücre kültüründe üretmek zor.

Dirençlilik
  • 25-42C’de, nemli ortamda bir ay canlı
  • Su ve deniz suyunda 3-10 ay yaşar
  • 60C’de 1 saat canlı, 10-12 saatte kısmen inaktive
      • 121C’de 20 dakika
  • %20 eter ve kloroforma dirençli
  • UV, formalin ve klor (3 mg/lt) ile inaktive

Epidemiyoloji
  • HAV genellikle fekal-oral yolla (kişiden kişiye temas veya kontamine gıda/su tüketimi yoluyla) bulaşır.
  • Parenteral ve cinsel yol çok nadirdir.
  • Maternal-fetal geçiş tarif edilmemiştir.
  • İnsan bilinen tek rezervuardır.
  • Tekrarlayan epidemiler tipiktir.
  • Sonbahar ve kış aylarında sık görülür.

- Dünya
  • Dünyada yılda 1.4 milyon yeni vaka görülmektedir.
  • Sporadik veya kontamine gıda/su kaynaklı salgın (epidemi), sağlık kurumlarında salgın ve evsiz bireylerde salgın şeklinde ortaya çıkabilir.
  • DSÖ (2016): 7.134 ölüm tahmin etmektedir (viral hepatite bağlı ölümlerin % 0.5'i).
  • Prevalansı gelişmişlik düzeyi ile ters orantılıdır.
  • 2016-2018'de, ABD'de vaka raporları 2013-2015'e kıyasla yüzde 294 artmıştır. Iv madde kullananlar, evsizler, MSM,  kontamine gıda rol almaktadır.
  • 2017'de, Kaliforniya'da 650'den fazla kişiye hepatit A (417 hastaneye yatış ve 21 ölüm) bulaşmış ve son 20 yılda görülen en büyük salgın haline gelmiştir.
  • HAV'nin endemik olduğu bölgelerden kontamine (örneğin dondurulmuş çilek, nar vb.) gıda ithalatı yoluyla uluslararası salgınlar meydana gelmiştir.
  • HAV insidansı, aşılamanın uygulanmasından bu yana önemli ölçüde azalmıştır.


- Türkiye
  • HAV infeksiyonu için orta endemisite gösteren bölgededir.
  • 17-27 yaş HAV seroprevalansı yaklaşık %50 iken yaş arttıkça %100’e ulaşmaktadır.
  • Değişik bölgelerde tüm yaş gruplarında anti-HAV IgG prevalansı %4.4-100 arasında değişir.
  • 2012'den beri ulusal bağışıklama programı dahilinde HAV aşılaması yapılmaktadır.
  • Seropozitiflik ileri yaşlara kayarken, erken yaşlarda ciddi bir azalma gösterir.

- Yüksek risk grupları
  • Özel bakım hastalarının olduğu kurumların hastaları ve çalışanları
  • Yuva ve kreşlerdeki çocuklar ve çalışanlar
  • Homoseksüel gruplar (MSM)
  • Damar içi madde bağımlıları
  • HAV'ın yüksek endemisite olduğu bölgeye seyahat edenler
  • Uygun olmayan koşullarda eğitim yapan askeri personel
  • Kanalizasyon işlerinde çalışanlar


Patogenez
  • HAV, hepatosite karşı doğrudan sitopatik değildir.
  • Karaciğer hasarı, konağın bağışıklık tepkisine ikincildir.
  • HAV replikasyonu, yalnızca hepatositin sitoplazması içinde gerçekleşir.
  • HAV'ye özgü CD8 + T lenfositleri ve doğal öldürücü hücreler, hepatosellüler hasara ve enfekte olmuş hepatositlerin yok edilmesine aracılık eder.
  • İnterferon gama, enfekte olmuş hepatositlerin temizlenmesinde merkezi bir role sahiptir.
  • Tek 1 serotipi olduğu için oluşan antikorlar hayat boyu kalır, reinfeksiyonu engeller ve bağışıklık sağlar..
  • Yemek veya su ile gastrointestinal sistemden alındıktan sonra karaciğerde çoğalır.
  • Safra ve dışkıda bol miktarda bulunur.


Klinik
  • İnkübasyon süresi 4 haftadır (2-7 hafta)
  • 6 yaş altı (<%10 semptomatik) ise çoğunlukla asemptomatiktir. 14 yaş üzeri %70-80’den fazla semptomatiktir.
  • Yetişkinlerde akut HAV infeksiyonu genellikle kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır.
  • Fulminan hepatik yetmezlik:
      • Ensefalopati ve bozulmuş koagülasyonla (INR  ≥1.5) karakterize ciddi akut karaciğer hasarıdır.
      • Akut HAV vakalarının %1'den azında görülür.
      • 50 yaş üzeri ve altta yatan HBV/HCV gibi karaciğer hastalığı en önemli risk faktörleridir.
  • Bulantı, kusma, iştahsızlık, ateş, halsizlik ve karın ağrısının aniden başlamasıyla semptomlar ve bulgular başlar.
  • Hastalarda sigaraya karşı tiksinti vardır.
  • Birkaç gün ile bir hafta arasında koyu renkli idrar (çay rengi) (bilirubinüri) ortaya çıkar.
  • Soluk dışkı (akolik gaita) (bilirubin pigmentinin olmaması) da görülebilir.
  • Bunları sarılık ve kaşıntı şikayetleri izler (vakaların %40-70'i).
  • Erken belirti ve semptomlar genellikle sarılık ortaya çıktığında azalır ve sarılık tipik olarak iki hafta içinde zirveye çıkar.

MMWR Recomm Rep 2004; 53(RR-4):1

  • Fizik muayene:
      • Sarılık, skleral sarılık, hepatomegali (vakaların %80'i) ve palpasyonla sağ üst kadran hassasiyeti bulunur.
      • Daha az yaygın bulgular arasında splenomegali ve deri döküntüsü ve artralji gibi ekstrahepatik belirtiler bulunur.

  • Gebelerde, akut hepatit A, erken doğum riski ve gebelik komplikasyonları ile ilişkilendirilmiştir.

  • Komplikasyolar görülebilir.
      • Kolestatik hepatit:
        • Uzun süreli sarılık (>3 ay) ile karakterizedir.
        • Vakaların %5'inden daha azında görülür.
        • Belirgin sarılık , kaşıntı, ateş, kilo kaybı, ishal ve halsizlik
        • Bilirubin (genellikle >10 mg/dL), alkalin fosfataz, serum aminotransferazların yükselmesi (Nx5-15)
        • Safra tıkanıklığını dışlamak için ultrasonografi uygundur.
        • Tedavi genellikle destekleyicidir. Kaşıntı rahatsız ediciyse kolestiramin verilebilir.
        • Sekel olmaksızın kendiliğinden düzelir.
      • Relaps (nüks, tekrarlayan) hepatit:
        • Vakaların %10'unda akut hastalıktan 6 ay sonra semptomlar nüksedebilir.
        • Klinik relaps süresi genellikle 3 haftadan azdır, ancak biyokimyasal relaps 12 aya kadar uzayabilir.
        • Nüks nedeni bilinmemektedir.
        • Klinik belirtileri genellikle ilk tablodan daha hafiftir.
        • Serum aminotransferazlar 1000 IU/dL'yi aşabilir ve anti-HAV IgM pozitifliği hastalığın seyri boyunca devam eder.
        • Dışkı ile bulaştırıcı olabilirler.
        • Hastalar tamamen iyileşir. Gereksiz testten kaçınmak gerekir.
      • Otoimmün hepatit:
        • Nadiren duyarlı kişilerde görülebilir.
        • Hiperglobulinemi, dolaşımda otoantikorların varlığı (ANA, ASMA gibi) ve karaciğer histolojisinde inflamatuar değişikliklerle karakterize kronik bir hepatittir.

  • Ekstrahepatik bulgular:
      • En çok nükseden veya kolestatik hepatit gibi uzun süreli hastalığı olanlarda nadiren görülür.
      • En sık görülenler gözden kaybolan döküntü ve artraljilerdir.
      • İmmün kompleks hastalığı ve vaskülit ile ilgili diğer durumlar nadiren ortaya çıkar.
        • Lökoklastik vaskülit (en sık bacaklarda ve kalçalarda döküntü, biyopside damar duvarında antiHAV IgM ve kompleman)
        • Aplastik anemi
        • Trombositopeni
        • Kriyoglobulinemi
        • Optik nörit, transvers miyelit
        • Glomerulonefrit
        • Artrit
        • Toksik epidermal nekroliz
        • Miyokardit

  • Hastaların %85'i 3 ayda tam klinik/biyokimyasal düzelme gösterir, neredeyse tümü 6 ayda tam iyileşir.
  • Kronikleşme ve taşıyıcılık yoktur.


Tanı
  • Anamnez ve fizik muayene ön tanıda oldukça değerlidir.
  • Laboratuvar bulguları
    • Karaciğer hasarı:
      • Önce ALT>AST (sıklıkla >1000 iu/dL) yükselir. Virüse maruziyetten 1 ay sonra pik yapar ve ardından haftada %75 azalır.
      • AST-ALT'nin ardından bilirubin (tipik ≤10 mg/dL) yükselir. Genellikle en yüksek seviyelerden iki hafta sonra düşer.
      • ALP yüksekliği (<400 U/L), GGT yüksekliği, PT yüksekliği
      • Akut faz reaktanları ve inflamatuar belirteçler yükselir.
    • Enfeksiyona özgül testler:
      • Anti-HAV IgM:
        • Akut hepatit A tanısını destekler.
        • %100 duyarlılık, %99 özgüllük, %88 pozitif öngörüye sahiptir.
        • Semptom başlangıcında saptanabilir, akut veya erken iyileşme fazında pik yapar.
        • Başlangıçta negatif olabilir, bu nedenle test tekrarlanmalıdır.
        • 3-6 ay süre pozitif (nüks vakada çok daha uzun) saptanabilir.
        • Romatoid faktör, aşılanma ve karaciğer hastalığında yalancı pozitif saptanabilir.
      • Anti-HAV IgG:
        • Hastalığın iyileşme evresinin erken safhalarında ortaya çıkar, onlarca yıldır saptanabilir kalır.
        • Ömür boyu koruyucu bağışıklık ile ilişkilidir.
        • Anti-HAV IgM yokluğunda, akut enfeksiyondan çok geçmişteki enfeksiyonu veya aşılamayı yansıtır.


Ayırıcı Tanı
  • Hepatit B, C, D ve E
  • Epstein-Barr virüsü ve sitomegalovirüs:
      • Karaciğer fonksiyon anormallikleri, ateş, yorgunluk ve lenfadenopati ile kendini gösterebilir.
  • Sarı humma virüsü:
      • Endemik bölgelerde sivrisineklerle bulaşır.
      • İlk belirtiler halsizlik ve diğer spesifik olmayan semptomlardır.
      • Ardından ateş, sarılık ve GİS belirtileri ile birlikte akut hastalık gelişir.
  • Herpes simplex virus:
      • Hepatit, HSV'nin nadir bir komplikasyonudur.
      • Çoğunlukla immun kompromize konaklarda, aniden ortaya çıkabilir.
      • Tesadüfen döküntü yokluğunda bazen karaciğer tutulumu gelişebilir.
  • Adenovirus:
      • Tipik olarak solunum ve GİS'i içerir.
      • Hepatit, immun kompromize konaklarda adenovirüs enfeksiyonunun bir komplikasyonu olabilir.
  • HIV infection:
      • Bulantı, ishal ve iştahsızlık olabilir
      • Hepatit gibi daha ciddi gastrointestinal bulgular nadiren de olsa ortaya çıkabilir.
  • Sıtma:
      • Ateş, anemi ve parazitemi ile karakterize, sivrisinek kaynaklı bir parazitik enfeksiyondur.
      • Klinik belirtiler arasında hemolize bağlı sarılık bulunur.
      • Tanı, periferik kan yaymasının incelenmesiyle konulabilir.
  • Leptospiroz:
      • Ateş, miyalji, baş ağrısı ve konjonktival kızartı (orange eyes) karakterize bakteriyel infeksiyondur.
      • Karaciğer transaminazlarında orta düzeyde yükselme görülebilir.
      • Tanı seroloji ile konur.
  • Sifiliz:
      • Cinsel yolla bulaşan bir enfeksiyondur.
      • Sekonder sifiliz, genellikle normal veya hafif AST-ALT yüksekliğiyle birlikte, yükselmiş belirgin ALP-GGT dahil çeşitli klinik belirtilerden oluşur.
      • Tanı seroloji ile konur.
  • Q ateşi:
      • Coxiella burnetii etken patojendir.
      • Granülomatöz hepatit, sarılıksız hepatomegali ve karaciğer biyopsisinde granülomları içerir.
      • Tanı seroloji ile konur.
  • Alkolik hepatit:
      • Sarılık, anoreksi, ateş ve hassas hepatomegali ile kendini gösterir.
      • AST-ALT oranı 2 veya daha fazla (tipik olarak transaminazlar 300 iu/mL'den az)
      • Sağ üst kadran/epigastrik ağrı, hepatik ensefalopati ve malnütrisyon bulguları ile de ortaya çıkabilir.
  • İlaç ilişkili karaciğer hasarı:
      • Karaciğer hasarı birçok ilaçla ilişkilendirilebilir.
      • Anormal karaciğer fonksiyon testleri ile asemptomatik olabilir.
      • Halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma, sağ üst kadran ağrısı, koyu renkli idrar, akolik dışkı, sarılık ve kaşıntı olabilir.
      • Tanı karaciğer biyopsisi ile tanı konulabilir.
  • Budd-Chiari sendromu:
      • Hepatik venöz çıkış yolu tıkanıklığı olarak tanımlanır.
      • Akut veya subakut karaciğer hastalığı veya akut karaciğer yetmezliği ile kendini gösterebilir.
      • Tanı ultrasonografi ile konur.
  • Otoimmün hepatit:
      • Asemptomatik olabilir.
      • Halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, karın ağrısı, kaşıntı ve artralji gibi spesifik olmayan semptomlar gözlenebilir.
      • Tanı serolojik testler ve histoloji yoluyla konur.
  • Wilson hastalığı:
      • Aşırı bakır ile karakterize genetik bir bozukluktur.
      • Akut hepatit, sarılık, karın ağrısı
      • Yüksek transaminaz seviyeleri (tipik AST/ALT oranı >2, düzeyleri 2000 iu/dL aşmaz)
      • Tanı, serum seruloplazmin ve bakır düzeyleri ile Kayser-Fleisher halkaları için göz muayenesine dayanır.


Tedavi
  • Hasta birkaç haftada iyileşir.
  • %10 vakada relapslarla (tekrarlayan semptomlar, ALT yükselmeleri) altı ay süre tablo devam edebilir.
  • Fatalite oranı %0.3 olsa da, 50 yaş <%1.8’e çıkabilir.
  • Destekleyici (dinlenme, sıvı-elektrolit, beslenme, anti-emetik, laktuloz) tedavi düzenlenir.
  • Komplike olgular hastanede izlenir.
  • Özgül tedavisi yoktur.


Korunma
  • HAV için bilinen tek rezervuar insanlardır.
  • Hasta klinik bulgulardan 2-3 hafta önce (inkübasyon periyodu) ve sarılıktan bir hafta sonra bulaştırıcıdır (dşıkda yüksek HAV konsantrasyonu).
  • Yaygın önleme stratejilerinin başarılı bir şekilde kullanılmasıyla HAV ortadan kaldırılabilir.

  • Bulaşın engellenmesi
      • Alt yapının düzeltilmesi, sanitasyon (sağlıklı içme suyu)
      • Kişisel hijenik önlemler:
        • El yıkama (banyoyu kullandıktan sonra, çocuk bezini değiştirdikten sonra ve yemek hazırlamadan veya yemeden önce dahil)
        • Hijyenik olmayan alanlarda musluk suyu ve çiğ gıdalardan kaçınmak.
        • Gıdaları uygun şekilde ısıtın (virüs bir dakika boyunca >85°C ısıtılarak etkisiz hale getirilebilir).
        • HAV'ın inaktivasyonu için klor, iyot ve dezenfektanlar (ev tipi çamaşır suyu 1:100 seyreltme) etkilidir.
      • Eğitim

  • Aktif İmmünizasyon (aşılama)
    • Ulaşılabilir antikor konsantrasyonları ve immün yanıtın dayanıklılığı açısından immün globulinden üstündür.
    • Tek antijenle inaktive edilmiş hepatit A aşısı
      • HAV aşısı (HAVRIX, VAQTA), HAV/HBV kombine aşı (TWINRIX), HAV/tifo kombine aşı (Hepatyrix, Vivaxim)
    • Yüksek immünojenite gösterir.
      • İlk aşıdan sonra tüm yaş gruplarında antikor yanıtı %97-100,  6. ya da 12. ayda uygulanan 2. dozdan sonra %100'dür.
    • Uzun süreli koruyuculuk  20-30 yıldır.
    • Koruyuculuk düzeyi 20mIU/ml
    • Aşılanmaya yönelik farkındalığın artırılması gereklidir.
    • Endikasyonları:
- İnfekte kişiler ile teması olan aşılanmamış kişiler
- Endemik bölgelere seyahat edecek kişiler
- Damar içi madde kullananlar
- Homoseksüeller (MSM)
- Evsiz yaşayanlar
- Laboratuvar personeli
- HAV infeksiyonundan korunmak isteyenler
- Kronik Hepatit B ve C dahil kronik karaciğer hastalığı olanlar
- HIV infeksiyonu
- HAV infeksiyonundan ciddi hastalık riski taşıyan gebeler

  • Pasif immünizasyon
      • İmmun globulin daha önce HAV'a karşı bağışıklık göstermiş insanlardan elde edilir.
      • İnaktif aşılar sonrasında maruziyet öncesi/sonrası olsun önemi sınırlanmıştır.
      • Temas sonrası ikincil intrahepatik yayılımı ve viremiyi engeller.
      • İnfeksiyon ya tamamen önlenir ya da semptomlar hafifler.
      • Maruziyet öncesi veya sonrası 2 hafta içinde uygulandığında korunmada >%85 etkilidir.
      • HAV'a karşı en fazla 3 ay koruma sağlar. HAV insidansını >%90 azaltabilir.
      • 0.1 mL/kg (1 aya kadar beklenen maruziyet riski için) veya 0.2 mL/kg'dan (2 aya kadar beklenen maruziyet riski için) oluşur.
      • 2 aydan daha uzun süre beklenen maruziyet riski için, maruz kalma riski süresince her iki ayda bir tekrar 0.2 mL/kg doz uygulanmalıdır.
      • 1 ay ve üzerinde aşı yapılmışsa karşılaşmada immunglobulin gerekmez.
      • Endikasyonları:
- HAV infeksiyonu yüksek bölgeye seyehat edenler
- HAV’lı kişilerle yakın temaslıları; ev halkı, cinsel temaslıları, bağımlılık yapan ilaçları paylaşanlar
- Çocuk bakımevi temaslıları
- Okul ve sağlık kuruluşundaki çalışanlar arasında HAV yayılıyorsa seronegatif olanlara
- Gıda işinde çalışanlar (HAV'lı kişinin kurumunda çalışan tüm kişiler)




Yaş grubuna ve risk kategorisine göre hepatit A temas sonrası profilaksi ve temas öncesi koruma için öneriler

* IG uygulamasından en az 2 hafta önce ve 6 ay sonra kızamık, kabakulak ve kızamıkçık aşısı yapılmamalıdır.
¶ Temas sonrası profilaksi için ikinci doz HepA aşısı gerekli değildir; ancak uzun süreli bağışıklık için aşılama serisi, ilk dozdan en az 6 ay sonra ikinci bir dozla tamamlanmalıdır.
Δ Sağlayıcının risk değerlendirmesi, IG yönetimi ihtiyacını belirlemelidir. Sağlayıcının risk değerlendirmesi hem aşının hem de IG'nin gerektliliğini belirlerse, HepA aşısı ve IG, farklı bir anatomik bölgede (örneğin, ayrı uzuvlar) aynı anda uygulanmalıdır.
◊ Aşı ve IG, farklı bir anatomik bölgede (örneğin, ayrı uzuvlar) aynı anda uygulanmalıdır.
§ Önceki bir HepA aşısı dozuna karşı yaşamı tehdit eden alerjik reaksiyon veya herhangi bir aşı bileşenine karşı alerji.
¥ IG, HAV enfeksiyonu veya HAV enfeksiyonundan kaynaklanan ciddi hastalık için özel risk faktörlerine sahip kişiler için seyahatten önce düşünülmelidir.
1 aya kadar seyahat için 0,1 mL/kg; 2 aya kadar seyahat için 0,2 mL/kg, ≥2 aylık seyahat için 2 ayda bir 0,2 mL/kg.
† Bu doz, 12 aylıkken başlanması gereken rutin 2-doz serisine dahil edilmemelidir.
** Daha önce HepA aşısı olmayan kişiler için, seyahat düşünülür düşmez dozu uygulayın ve seyahatten önce bir sonraki doza ihtiyaç duyulursa rutin programa göre seriyi tamamlayın.
¶¶ Sağlayıcının risk değerlendirmesine göre yönetilebilir.
Nelson NP, Weng MK, Hofmeister MG, et al. Prevention of Hepatitis A Virus Infection in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2020. MMWR Recomm Rep 2020; 69:1.






HEPATİT B VİRÜSÜ

Etiyoloji
  • Hepadnaviridae alesine ait hepatotropik DNA virüsüdür.
  • HBV sitopatik değildir. Karaciğer hasarı çoğunlukla aktif viral replikasyonun indüklediği konak immün yanıtııyla gerçekleşir.
      • Antijene özgü sitotoksik T hücrelerinin, hepatit B'deki hücre hasarında rol oynadığına inanılmaktadır.
  • Dünya çapında HBV'nin 10 genotipi vardır.
  • İnfeksiyöz virion "Dane partikülü" 42 nm boyutundadır.
      • 27 nm'lik kısmi çift iplikli DNA içeren kor proteinden (HBcAg) oluşan nükleokapside sahiptir.
  • Genomu Pol(P), Core(C), Surface(S) ve X olmak üzere 4 ORF bölgesinden oluşur ve 7 HBV proteinini kodlar.
      • HBeAG, HBcAg, HBV Pol/RT (polimeraz, ters transkriptaz), HBsAg (3 yüzey zarf proteini), HBxAg (infeksiyonun başlaması için gerekli transkripsiyon düzenleyicisi)

- HBcAg
  • Hepatosit nükleusunda bulunur, serumda serbest halde saptanamaz.
  • Antijenitesi çok güçlü olup, organizmada Anti-HBc gelişimine yol açar.
  • Anti-HBc IgM
      • Akut infeksiyonluda en erken beliren antikordur.
      • HBsAg/Anti-HBs serokonversiyonu döneminde, her ikisi de negatif iken (Pencere Fazı), hastanın akut HBV olduğunu gösterir.
      • Akut olgularda yüksek, bazı kronik olgularda ise düşük titrede bulunur.

- HBeAg
  • Aktif viral replikasyon ve dolayısıyla yüksek viral yük ve bulaşıcılık ile ilişkilidir.
  • HBcAg'yi kodlayan alandan hemen önce gelen bir DNA ipliğinden sentezlenir.
      • Bu alanda HBeAg üretimini engelleyen bir mutasyon meydana gelebilir.
  • HBeAg-negatif kronik hepatite neden olan prekor/kor mutantın varlığı, daha uzun süreli hastalık ve yüksek siroz riski anlamına gelir.
  • Bu tür virüsler, özellikle Asya ve Akdeniz'de olmak üzere dünyanın her yerinde mevcuttur ve prekor mutantlar olarak bilinirler.
  • HBeAg (+) kan ile parenteral temas ile infeksiyon gelişim şanssızlığı %20-30 iken, Anti-Hbe (+) olanda % 5 kadardır.

- HBV DNA
  • Replikasyonun delili olarak kabul edilebilir.
  • Viremi düzeyinin iyi bir belirtecidir.

- HBsAg
  • HBV nükleokapsidini saran zarf antijenidir.
  • Hepatosite bağlanarak infeksiyonu başlatır.


Epidemiyoloji
  • Sigaradan sonra bilinen en önemli 2. kanserojendir. Hepatoselüler karsinom riskini 25 kat arttırır.
  • HIV’den 100 kat, HCV’den 10 kat daha bulaştırıcıdır.
  • Kronik hepatit B, siroz ve hepatoselüler karsinomun en sık nedenidir.
  • Parenteral, cinsel ilişki, perinatal ya da horizontal bulaşabilir.
  • Perinatal bulaşta etkili faktörler:
      • Gebenin akut veya kronik hepatit olması
      • Gebeliğin dönemi
      • İnfektivite durumu
- HBV DNA ve HBeAg pozitif bulaş riski %70-90
- HBV DNA ve HBeAg negatif bulaş riski %10-40
  • Vücut dışında 7 gün boyunca canlı kalabilir.

- Dünya
  • Dünya nüfusunun 2/5’i (2 milyar kişi) HBV ile karşılaşmıştır
  • 350 milyon kişi taşıyıcıdır
  • Her yıl 50 milyon kişi hepatit B ile infekte olmaktadır
  • Kronik HBV infeksiyonu, siroz ve karaciğer kanseri gibi ölümcül hastalıklara neden olabilir

- Türkiye
  • Türkiye HBV açısından orta endemik bir ülkedir.
  • Seropozitiflik oranı batıda <%30, doğuda >%30
  • HBV infeksiyonu olan kişi oranı batıda <%4, doğuda >%5


KİMLER OLASI HEPATİT B ENFEKSİYONU YÖNÜNDEN İNCELENMELİDİR ?
Aşağıda tanımlanan grupların yüksek risk taşımaları nedeniyle öncelikli olarak taranması önerilir.
  • HBsAg pozitif kişilerin 1. derece akrabaları (aynı evde yaşamasalar bile)
  • HBsAg pozitif kişiyle aynı evde yaşayanlar
  • HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar
  • İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler
  • Dövme ve piercing yaptıranlar
  • Kan kardeşliği öyküsü olanlar
  • Alın, dilaltı, ense kestirme ve hacamat öyküsü olanlar
  • HBV’nin yüksek endemik olduğu bölgelerden gelenler ve göçmenler
  • Birden çok cinsel eşi bulunan ve cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar
  • Homoseksüeller
  • Hapishanelerde bulunan ve buralarda çalışan kişiler
  • Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan kişiler
  • HCV ya da HIV ile enfekte kişiler
  • Diyaliz hastaları
  • Tüm gebe kadınlar (Ülkemizde tüm gebe kadınların taranması henüz zorunlu değildir; tavsiye niteliğindedir ancak zorunlu hale getirilmesi için çalışmalar devam etmektedir)
  • Kan ve kan ürünleri alanlar
  • RiskliDiş tedavisi görenler
  • Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık temas eden meslek sahipleri
  • Bakım ve huzurevlerinde yaşayanlar, zeka ve gelişme geriliği olanlar ve bunlara bakım verenler
  • Kan, plazma, sperm, organ-doku alıcı ve vericileri
  • İmmün yetersizliği bulunanlar veya immün süpressif (biyolojik ajanlar ve kemoterapi dahil) tedavi görecek veya görmesi muhtemel kronik hastalığı olan hastalar.
  • Operasyon öncesi hastaların taranması (HBV hastalarının yakalanması için önemlidir)


Klinik
  • İnkübasyon 75 gün (30-180 gün)
  • Prodromal, preikterik, ikterik, konvelesan (iyileşme) dönemler
  • Vakaların %5-20’sinde akut bulgu vardır.
  • 5 yaş altı vakaların %10'unda sarılık varken erişkin vakaların %50'sinde vardır.

- Semptomlar
  • Halsizlik
  • Yorgunluk
  • Sarılık
  • Koyu renkli idrar
  • İştahsızlık
  • Açık renkli dışkı
  • Bulantı-kusma
  • Karın ağrısı
  • Ateş
  • Baş ağrısı
  • Miyalji, artralji
  • Kaşıntı
  • Sigaraya karşı tiskinti

- Preikterik dönem
  • Sinsi ve nonspesifik bulgular vardır
  • İmmün kompleks hastalığı belirtileri
  • Caroli triadı:
    • Ateş
    • Baş ağrısı
    • Ürtiker
  • PAN olgularının %50’sinde HBsAg pozitif

- İkterik dönem
  • Olguların %15-%25’inde sararma
  • İdrarda koyulaşma
  • Açık renkli gaita
  • Yaklaşık 1-3 hafta sürer

- Fulminant hepatit
  • En korkutucu tablodur  <%1 (%0.1-0.5)
  • 28 gün içinde hızla ilerleyen akut hepatit
  • Ensefalopati, serebral ödem: uykuya meyil, komaya ilerleyen bilinç değişiklikleri
  • Fetor hepatikus, flapping tremor
  • Karaciğerde küçülme
  • Oligüri, azotemi ve asit, kanamalar
  • Ateş, lökositoz
  • Mortalitesi %90

- Ekstra hepatik klinik tablolar
  • Serum hastalığına benzer tablo
  • PAN
  • Glomerülonefritler
  • Papüler akrodermatit
  • Guillain Barré sendromu
  • Miyokardit
  • Polimiyalji romatika
  • Kryoglobulinemi
  • Polinöropati


- Bulgular
  • Hepatomegali
  • Splenomegali
  • Lenfadenopati
  • Vaskülit
  • Ekstra hepatit hastalıklara bağlı bulgular


  • Akut hepatit B, pencere döneminde HBsAg ve Anti-HBc IgM veya tek başına Anti-HBc IgM pozitifliği ile teşhis edilir.
      • Anti-HBc IgM temastan 6 hafta sonra pozitifleşir. Genellikle 2-6 ay kalır, bazen 12 aya uzayabilir.
      • Erken dönemde HBeAg pozitiftir.
      • HBsAg negatif olabilir (erken evre, ciddi infeksiyonda erken temizlenme)
  • HBV-DNA genellikle pozitiftir. Klinik iyileşmeden sonra birkaç yıl saptanabilir.
  • Tam idrar tetkikinde bilirubin ve ürobilinojen yüksektir.
  • ALT-AST seviyeleri 500-5000 U/L yükselir.
      • Akut infeksiyonda yüksek ALT düzeyi iyi yanıt göstergesidir.
      • ALT > AST
      • İnfeksiyonun akut fazından sonra düşerek, 1-4 ayda normale geriler.
      • 6 aydan uzun yükseklik kronik hepatite ilerlemeyi gösterir.
  • Serum bilirubin seviyeleri nadiren 10 mg/ dL'nin üzerine çıkar.
  • Protrombin zamanı genellikle normal veya hafif yükselir (örn., 1-3 saniye) ve serum albümin seviyesi normal veya hafif düşüktür.
      • PT en iyi prognoz göstergesi (fulminan KC yetmezliğinde uzar)
  • Periferik kan sayımları, göreceli lenfositozla birlikte veya tek başına hafif lökopeni gösterebilir.

  • HBsAg kaybı ve anti-HBs gelişimi, akut enfeksiyondan kurtulma ve bağışıklık gelişimini ifade eder.
  • Akut hepatit B’de immün yanıt iyi ve yeterliyse iyileşir, yetersizse kronikleşir.
  • Şiddetli ve kontrolsüz immün yanıtta karaciğer yetmezliğine ilerleyebilir.
  • İnfeksiyondan sonra altı ay içinde anti-HBs gelişmezse kronik kabul edilir.
  • İyileşen anti-HBs pozitif bazı olgularda virusun tam eradike edilemeyebileceği, immün sistem tarafından baskılanmış kalabileceği gösterilmiştir.


Akut hepatit B'nin serolojik seyri


  • Kronik hepatit B, HBsAg'nin serumda en az 6 ay kalıcılığı olarak tanımlanır.


Kronik hepatit B'nin serolojik seyri


Gizli (Occult) Hepatit B infeksiyonu
  • HBsAg negatifleşmiş ancak HBV-DNA düşük düzeyde pozitif (<200 IU/mL) olan hastalardır.
  • HBV S geninde (“a” determinant bölgesinde) mutasyon vardır.
  • Bu hastaların önemli bir kısmında anti-HBc IgG pozitiftir.
      • Ancak anti-HBc IgG de dahil tüm serolojik testlerin negatif kaldığı hastalar da vardır.
  • Bu hastalarda gizli HBV enfeksiyonu, kemoterapi ve immüssüpresif tedavi ile reaktive olabilir.
  • Ayrıca kan transfüzyonu ile virüsü bulaştırabilirler.
  • Hepatoselüler kanser gelişimi için bağımsız risk faktörüdür.
  • Endemik bölge, yüksek riskli (kan ve organ bağışı, hemodiyaliz, kemoterapi öncesi) hastalarda kanda HBV-DNA PCR bakılır.
  • İdeal tanı karaciğer dokusunda HBV-DNA PCR ile koyulsa da bu yönteme nadiren başvurulur.
  • HBV DNA pozitif ise diğer HBV hastalarında olduğu gibi tanı, izlem ve tedavi yöntemleri uygulanmalıdır.
  • İzole Anti-HBc IgG pozitifliği olanlarda bir doz aşı yapıldıktan sonra anti-HBs oluşmuyorsa HBV-DNA bakılması önerilir.
      • İzole Anti-HBc IgG pozitif olanların %1-2'sinde HBV-DNA pozitifliği saptanmaktadır.
      • HIV/HCV koinfeksiyonu, immünsüpresif durum, gebelik ve intravenöz ilaç kullanımında daha sık görümektedir.


Akut veya kronik hepatit B virüsü infeksiyonunun fazını belirlemek için tanı testleri

​Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al.
Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance.
Hepatology 2018; 67:1560.

* Bu test tipik olarak IgM ve IgG'yi içeren anti-HBc total olarak ifade edilir.
¶ Sağlıklı yetişkinlerde ALT için normalin üst sınırları erkeklerde 29-33 U/L ve kadınlarda 19-25 U/L'dir.
Δ İmmün toleran kronik hepatit B hastaları için, karaciğer biyopsisi veya invazif olmayan testler hiçbir fibroz ve minimal inflamasyon göstermez. Bu, perinatal olarak edinilmiş HBV enfeksiyonu olan hastalarda görülen ilk aşamadır.
İmmün aktif kronik hepatit B hastaları için, karaciğer biyopsisi veya invazif olmayan testler, fibrozlu veya fibrozsuz orta veya şiddetli nekroinflamasyonlu kronik hepatit gösterir. HBeAg pozitif olan hastalar için, immün aktif kronik hepatit B (klirens fazı olarak da bilinir) 10 ila 20 yıl sürebilir ve HBeAg kaybı ile ilişkilendirilebilir. HBeAg negatif olan hastalar için, immün-aktif kronik hepatit B, immün reaktivasyon ile ilişkilidir ve ayrıca HBeAg-negatif kronik hepatit B veya HBeAg-negatif replikatif faz olarak da adlandırılır.
§ İnaktif kronik hepatit B hastalarında HBeAg negatiftir. Bu tür hastalarda, karaciğer biyopsisi önemli nekroinflamasyonun olmadığını doğrular, ancak biyopsi veya noninvazif testler değişken fibroz seviyelerini gösterir. Bu aşama aynı zamanda replikatif olmayan veya taşıyıcı aşama olarak da adlandırılmıştır.



Hastaneye yatış endikasyonları
  • Derin sarılık
  • Koagülopati
  • Ensefalopati
  • İleri yaşlı
  • Komorbidite
  • Oral beslenememe
  • Hipoglisemi
  • Hipoalbüminemi


RİSK GRUPLARINDA YAPILMASI GEREKENLER
  • Öncelikle HBsAg, AntiHBs, AntiHBc-IgG taranmalı.
  • Eğer HBsAg veya antiHBc-IgG’de pozitiflik saptanırsa yapılması gerekenler;
      • Mutlaka danışmanlık almak üzere Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji veya Gastroenteroloji uzmanlarına yönlendirilmeli

HBsAg (+) OLMASI DURUMUNDA YAPILMASI GEREKENLER
  • Ayrıntılı anamnez ve fizik muayene
  • Karaciğer hastalığı ve hepatosellüler kanser (HSK) açısından aile öyküsü
  • Karaciğer hastalığı varlığını gösterecek tetkikler: ALT, AST, ALP, GGT, total bilirubin, direkt bilirubin, total protein, albümin, protrombin zamanı, AFP ve tam kan sayımı
  • HBV replikasyonu ve akut-kronik ayrımı için serolojik ve moleküler testler: Anti-HBc IgM, HBeAg, anti- HBe, HBV DNA
  • Ko-enfeksiyonları dışlamak için: Anti-HDV, Anti-HCV ve hastaya bilgi verilerek anti-HIV bakılması
  • Hepatit A bağışıklığının belirlenmesi için Anti-HAV IgG
  • Üst karın ultrasonografisi
  • Karaciğer biyopsisi: Nekroinflamasyon ve fibrozu değerlendirmede önerilir. Genellikle güvenli bir girişim olduğu kabul edilse de bazı ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Ayrıca karaciğer biyopsisinde örneklem hatası ve değerlendirmeler arasında farklılık olabilir. Tekrarlanması zordur ve invazivdir.
  • Non-invaziv fibroz değerlendirme yöntemleri:
      • Karaciğer sertliğini ölçen yöntemler [transient elastografi (TE), MR elastografi] karaciğer fibrozunu değerlendirmede en duyarlı noninvaziv testler fiziksel temele dayalı testlerdir. En yaygın kullanılanı TE’dir.
      • Karaciğerde fibroz ve nekroinflamasyonu değerlendiren direkt ve indirekt serum belirteçleri: APRİ, Fib-4 (en pratik olanlardır)


Korunma
  • Hekimden habersiz ilaç kullanılmamalı
      • NSAİ
      • Diüretikler
      • Kortikosteroitler
      • Antibiyotikler

  • Tehlikeli gelişmelere karşı hasta uyarılmalı
      • İshal, kabızlık
      • Süperenfeksiyonlar
      • GİS kanamaları

  • Genel önlemler:
      • Kontrolsüz kan nakli yapılmamalı
      • Kanla temas olasılığı yüksek aletler ortak kullanılmamalı (Enjektör, iğne, jilet, diş fırçası, akupunktur aletleri, manikür-pedikür aletleri)

  • İmmünoproflaksi
      • Pasif bağışıklama
      • Aktif bağışıklama
      • Pasif + Aktif bağışıklama

- Hepatit B immünglobulin (HBIG)
  • Endikasyonları:
      • Perkütan veya direkt mukozal temas yoluyla HBV içeren materyalle karşılaşanlar
      • HBV infekte hasta ile cinsel ilişkide bulunanlar
      • HBV infekte gebeden doğan bebekler
      • Karaciğer nakli sonrası
  • Perinatal ve delici/batıcı yaralanma sonrası ilk 24-48 saat (<7 gün)
      • Cinsel ilişki sonrası 14 gün içinde yapılmalıdır
  • 0.06 ml/kg dozunda İM olarak yapılır
      • Yeni doğana 0.5 ml HBİG İM yapılır

- Aşılama (Aktif Bağışıklama)
  • Aşı 1982’den beri kullanımdadır.
  • Doğumdan itibaren başlanır, önerilen takvim 0-1-6. aylardır.
      • 0-1-2-12. aylarda uygulama yüksek risk gruplarına yapılabilir.
      • İlk iki doz arasında en az 1 ay süre olmalıdır.
      • 2. ve 3. doz arası uzun olursa immunojenite daha yüksektir.
  • AntiHBs >10 mIU/ml koruyucu düzeydir.
      • Aşı %90-95 koruma sağlar.
  • Neden hepatit B aşısı?
      • Akut hepatit, kronik hepatit gelişimi, kronik karaciğer hastalığı, karaciğer kanserini önler.
  • 3 doz aşı olanlarda antikor titresi azalsa bile 15 yıl koruma, bir kere antikor gelişirse, amnestik antikor yanıtı ile ömür boyu koruma sağlar.
      • Ek doz aşıya gerek yoktur.
  • CDC’ye göre aşılama sonrası AntiHBs ölçümüne gerek yoktur.
      • Sadece hemodiyaliz ve immünbaskın hastalarda bakılması öneriliyor.
  • Antikor yanıtı görülmeyenler (<10 IU/ml)
      • Ek 3 doz aşı sonrası % 46 serokonversiyon

- Hepatit B aşısı
  • Sentetik aşı
  • % 95 koruyucu
  • Virus alma tehlikesi yok
  • Kanser riski yok
  • Tüm yaşlarda uygulanabilir
  • IM uygulama
  • Rutin aşılama şemasına entegre edilebilir
  • Diğer aşılar ile geçimsizliği yoktur
  • HBIG ile birlikte (farklı alana) uygulanabilir
  • İmmun yetmezlikte kullanılabilir
  • Yan etkiler hafiftir
      • En sık uygulama yerinde ağrı (%12)
      • Ateş (% 2)
      • Kas ağrısı
      • Eklem ağrısı
      • Deri döküntüsü

  • Hepatit B aşısı öncesi test:
      • Erişkine aşı öncesi test yapılabilir (çocuklarda gerek yok)
      • Anti HBc Total, HBsAg ve AntiHBs bakılır.
      • HBsAg veya AntiHBs pozitiflerin aşı olmasına gerek yoktur.
      • Aşılı olmayanlarda tek başına antiHBs anlamlı değildir.

  • Hepatit B aşı sonrası test:
      • Sağlık personeli
      • Bağışıklığı baskılanmış hastalar
      • HBs Ag pozitif annelerin bebekleri
      • Temas sonrası profilaksi yapılanlar
      • Dializ hastaları: Her yıl kontrol

  • Temas sonrası profilaksi
Aşıya yanıtsız:
      • Daha önce iki seri aşı yapılmışsa: 1 ay ara ile iki doz HBIG (0.06 ml/kg)
      • Tek seri aşı yapılmışsa: HBIG + aşı şeması



  • Gebelik
      • Anneden bebeğe geçiş:
          • Gebelikte
          • Doğum sırasında
          • Emzirme ile
      • Gebelikte anneden bebeğe bulaş oranı %70-90'dır.
      • Gebelikte düzenli kontrol yapılmalıdır.
      • Yenidoğana doğum sonrası hemen Aşı ve HBIG yapılmadır.
      • %95 koruyucudur.

  • Seronegatif Riskli Gruplar
      • Kronik HCV infeksiyonu
      • HIV ile infekte hastalar
      • Transplant hastaları: Solid organ, Kİ aşılanmalıdır.

  • Ev içi bulaş
      • Taşıyıcıların yakın aile bireyleri test edilmeli
      • Seronegatif olanlar aşılanmalıdır
      • Akut hepatitli olguların seronegatif eşleri: Aşı + HBIG

Tedavi

Kronik hepatit B
- Amaç
  • Eradikasyon: Hastalığın erken dönemi, ilerlemeyi durdurma, infektiviteyi azaltma ve hayat kalitesini artırma
  • Süpresyon: Presirotik/sirotik dönem, ilerlemeyi azaltma, komplikasyonları azaltma ve yaşam süresinin uzatma

- Yanıt
  • Biyokimyasal yanıt: ALT, AST normalleşmesi
  • Virolojik yanıt: Serum HBV DNA kaybı

- İlaç seçenekleri
  • Pegile interferon
  • Oral antiviraller (Lamivudin, Telbuvidin, Adefovir, Tenofovir, Entekavir, Tenofovir Alafenamid-TAF)
      • Öncelikle Entekavir veya Tenofovir bazlı tedavi tercih edilmelidir.

Hemen Başlanması Gereken Hastalar
  • Yaşamı tehdit eden karaciğer hastalıkları: Kronik zeminde gelişen akut karaciğer yetmezliği, dekompanse siroz
  • Kısa süre içinde karaciğer yetmezliği riski taşıyan/HSK riski olan vakalar: Kompanse siroz ve yüksek HBV DNA
  • İmmünsüpresif tedavi alacak olan HBsAg ve/veya antiHBc-IgG* (+) hastalar (*İmmünsüpresif tedavinin yüksek riskli olması halinde)
  • Kronik HBV enfeksiyonu nedeniyle karaciğer nakli olan hastalar
  • İlerleyici karaciğer hastalığı riski taşıyan hastalar

İmmüntoleran Hastalar (HBeAg pozitif kronik HBV enfeksiyonu)
  • HBeAg pozitif, 30 yaşın altında, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, belirgin karaciğer hasarı olmayan, ailede HSK ya da siroz öyküsü olmayan hastalar 3-6 ay arayla izlenmelidir.
  • HBeAg pozitif, 30 yaşın üzerinde, ALT değeri normal, HBV DNA düzeyi yüksek, ailede HSK ya da siroz öyküsü olan veya ekstrahepatik tutulumu olan hastalara karaciğer biyopsisi veya invazif olmayan testlerle değerlendirmeden bağımsız olarak tedavi düşünülebilir.



Akut hepatit B
  • Akut HBV enfeksiyonu semptomatik veya asemptomatik olabilir.
  • Olguların büyük kısmı anikterik ve/veya asemptomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır.
  • Klinik bulgu veren olguların da büyük bir kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir
  • Akut HBV enfeksiyonunda semptomlara yönelik destek tedavisi yapılmalıdır. Hastalara istirahat önerilir.
  • Diyet kısıtlamasına gerek yoktur.
  • Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol ve hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır.
  • HBsAg pozitifliği ve akut hepatit tablosu olan hastalarda akut hepatit B ile kronik hepatit B’nin akut alevlenmesi arasında ayırıcı tanı yapılmalıdır.
  • Ciddi Akut HBV kliniği ve laboratuvar bulguları olan (INR≥1.5 ve/veya PT normalin üst sınırından 4 sn daha uzun olanlar) hastalarda nükleoz(t)id analoğu tedavisi başlanmalıdır
  • Entekavir ya da Tenofovir verilir. 4 hafta ara ile iki HbsAg test negatifliği görülene kadar tedavi devamı uygundnur.

Fulminan hepatit B
  • Sarılık ve koagülopatiyle birlikte karaciğer fonksiyonlarının hızla bozulması ve hepatik ensefalopatinin varlığıyla tanımlanan klinik bir tablodur.
  • Hasta mutlaka yoğun bakım ünitesinde izlenmelidir.
  • En yakın karaciğer transplantasyonu yapılabilecek merkeze sevki planlanmalıdır.
  • Karaciğer transplantasyonu yapılamayanlarda mortalite yüksektir.


İNAKTİF HBsAg TAŞIYICILARI (HBeAg negatif kronik HBV enfeksiyonu)
  • HBsAg pozitifliği > 6 ay, HBeAg negatif, anti-HBe pozitif, serum HBV DNA < 2.000 IU/ml, sürekli normal ALT/AST, anti-HDV’nin negatif olması
  • Hastalar ilk yıl 3 ay arayla ALT yönünden izlenmelidir.
  • ALT seviyesi normal devam eden olgularda ise 6-12 ayda bir ALT düzeyi ölçülmelidir.
  • İnaktif HBsAg taşıyıcılarında HBV DNA düzeyi 6-12 ay ara ile ölçülmelidir.
  • Transaminazlarda yükselme saptanırsa HBV-DNA bakılmalıdır ve hasta diğer karaciğer hastalıkları açısından değerlendirilmelidir.
  • Yüksek riskli bireylerde (ailede siroz ya da HSK öyküsü bulunması, endemik bölgede yaşama, erkek cinsiyet ve yaşın 40’dan yukarı olması) 6 ayda bir AFP ve USG, düşük riskli bireylerde yılda bir önerilmektedir.





HEPATİT C VİRÜSÜ

Etiyoloji
  • Flaviviridae ailesi
  • Viral genom pozitif sarmallı RNA
  • 7 genotip, 67 doğrulanmış subtip ve 21 tanımlanmamış subtip
  • HCV’nin endemik olduğu ülkeden göç alan ülkelerde hakim olan genotipi o ülkede doğmamış kişiler belirliyor
  • Yarı ömrü 7 saat
  • 1989 yılında Choo ve ark tanımladı
  • Sadece insan ve şempanzelerde infeksiyon etkeni
  • HCV, karaciğerde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde çoğalır ve akut ve kronik enfeksiyon sırasında serumda tespit edilebilir.
      • Karaciğer hücrelerine viral girişin kesin mekanizması bilinmemektedir, ancak birkaç viral ve hücresel faktörle ilişkilidir
      • İnfekte hücrelerden salınması sırasında, virüs partikülleri lipitlerle birleşir ve trigliserid bakımından zengin partiküller şeklinde kanda dolaşır.
  • HCV polimeraz, HCV genomunda kodlanan ve hata düzeltme mekanizmaları olmayan bir enzimdir.
      • Virüsün vücudun bağışıklık sisteminden kaçma kabiliyetine muhtemelen katkıda bulunan yüksek bir mutasyon oranına yol açar.
  • Genotip, hastalığın doğal seyrini etkilemese de, tedavi planının belirlenmesinde büyük öneme sahiptir.


6 ana HCV genotipinin (G1-G6) coğrafi yaygınlığı


Epidemiyoloji

- Bulaş yolları
  • Parenteral
      • HCV taramalarının düzgün yapıldığı düşük prevalanslı ülkelerde iv ilaç kullanımı en yaygın bulaş yoludur.
      • Diğer ülkelerde kontamine enjektör (infeksiyon oranı %0.5) ile nozokomiyal infeksiyonlar ön plandadır.
  • HCV infekte vericilerden organ nakli yapılanlarda da gelişir
  • Bulaşma için kişinin saptanabilir düzeyde HCV viremisi olmalıdır.
  • Diğer vücut sıvılarının HCV infektivite potansiyeli sınırlıdır.
  • Perinatal ve heteroseksüel bulaşma riski düşüktür.
  • Viremik annelerin çocuklarında vertikal bulaşma riski yaklaşık %5’tir.
      • Yüksek viral yük ve 6 saatten uzun membran rüptürü vertikal bulaşmayı artırır.
  • HCV infeksiyonu olan kadınlar için emzirmeye karşı tavsiyede bulunacak kesin veri yoktur.
  • Tek eşli bir ilişkide cinsel partnere bulaşma nadirdir ve oranlar yılda %0.07 kadar düşüktür.
      • CDC, tek eşli çiftler arasında cinsel uygulamada herhangi bir değişiklik önermemektedir.

- Bulaşmadığı durumlar
  • Hapşırma
  • Öksürük
  • Sarılmak
  • Yiyecek ve içecek kaplarının paylaşımı
  • Gıda ve su
  • Tokalaşmak ve aynı ortamı paylaşmak gibi sosyal ilişkiler ile bulaşmaz.


  • Dünyada yaygındır.
  • Tüm dünyada kronik hepatit, siroz ve HSK’nın en sık sebebidir
  • DSÖ: Dünya’da akut hepatit C’ye bağlı 54 000 ölüm ve 955 000 olumsuz sağlık durumu tahmin edilmektedir.
  • Yaklaşık 170 milyon (%3) kişi infektedir (siroz, HCC 350 000 ölüm).
  • Enfeksiyon görülme oranı yaşla beraber artar.
  • Avrupa ve ABD’inde genel popülasyonda prevalans %1-3’tür.
  • Ülkemizde %0.5-1 sıklıkta görülür.

- Risk grupları
  • 1992'den önce kan nakli
  • 1987 öncesi pıhtılaşma faktörü kullanımı
  • Klinik veya biyokimyasal olarak kanıtlanmış karaciğer hastalığı olanlar
  • Uzun süreli hemodiyaliz
  • Sağlık çalışanın maruziyeti
  • HCV infekte anneden doğan çocuklar
  • Çoklu cinsel partneri olanlar ve seks işçileri
  • Damar içi madde kullanımı öyküsü
  • Dövme yapma
  • Aile içi temas riski olanlar
  • Alkolik hepatit, alkol kötüye kullanımı, bağımlılığı
  • İmmün süpresif kişiler ve kemoterapi alan hastalar
  • Kronik karaciğer hastalığı
  • Tarama anti HCV bakılarak yapılır, anti hcv pozitif saptanan durumda HCV RNA bakılmalıdır


Klinik
  • Akut hepatit
  • Kronik hepatit
  • Karaciğer yetmezliği
  • Siroz
  • Hepatosellüler karsinom
  • Ekstrahepatik hastalıklar


Akut hepatit C
  • İnkübasyon süresi ortalama 6-8 haftadır.
  • %70-80 subklinik, asemptomatik, hafif gribal semptomlarla anikterik seyirli olması nedeniyle nadiren fark edilir.
  • Kilo kaybı, kas veya eklem ağrısı, sinirlilik, mide bulantısı, halsizlik, iştahsızlık, depresyon, karın rahatsızlığı, konsantrasyon güçlüğü ve sarılık görülebilir.
  • AntiHCV pozitifleşmesi 20-150 gün sürebilir.
  • ALT düzeyi HAV/HBV akut hepatitlerine göre daha düşük seyreder.
  • ALT 8-12 haftada pik yapar ve genellikle dalgalanmalarla seyreder.
  • Birkaç ayda spontan düzelme olur.
  • Transaminazlar normale döner, viremi kaybolur, anti- HCV titreleri düşer.

  • %75-85'i kronikleşir.
      • %20-30 siroz gelişir.
          • %10, risk %1-4/yıl HCC gelişir.
  • %10-20 iyileşme olur.
  • %3 fulminan hepatit gelişir.
  • Kronikleşmeyi önlemek için antiviral değerlendirilmelidir.

Akut hepatit C tanısı
  • Daha önceden Anti HCV negatif ve son 6 ayda semptomlu/semptomsuz anti-HCV pozitifliği saptananlarda bakılan HCV-RNA pozitifse tanı konur.
  • Anti HCV pozitif, HCV-RNA negatif ise üç ay sonra HCV-RNA tekrarlanır.
  • Maruziyet durumunda ilk 2 hafta içerisinde anti HCV negatif saptanabileceğinden en geç 12.haftada anti HCV ve HCV-RNA bakılmalıdır.


Kronik hepatit C
  • Birçok kişinin spesifik semptomları yoktur. Genellikle tesadüfen saptanır.
  • Rutin testlerde anormal hepatik transaminaz seviyelerinin bulunması genellikle hepatit C için spesifik test yapılmasını gerektirir
  • ALT düzeyi normalin 3 katını geçmez. ALT dalgalı bir seyir gösterir.
  • Otokantikor oluşumu sıktır.
      • Otoimmün hastalıklar görülebilir.
      • Mikst kriyoglobulinemi, artraljiler, porfirya kutanea tarda ve membranoproliferatif glomerülonefrit gibi ekstrahepatik belirtiler saptanabilir.

Kronik hepatit C tanısı
  • En az 6 aydır anti-HCV ve HCV-RNA pozitifliği olan kişilerde kronik hepatit C (KHC) tanısı konulur.



Tanı
  • Sık olarak asemptomatik ve anikterik geçirilebildiğinden yüksek riskli hastalar izlenerek tanı konulabilir.
  • Yüksek transaminaz düzeyleri akut hepatit C düşündürür. Buna karşın akut ve kronik hepatit C ayırımı çok güç olabilir.
  • Genellikle HCV antikorlarının tanımlanması sonrası vireminin gösterilmesini içeren iki aşamalı bir süreçtir.
  • HCV antikorlarını saptamada kullanılan en yaygın serolojik test, %95 duyarlılık ve özgüllüğü olan ELISA testidir.
  • Anti-HCV:
      • Tarama testi olarak kullanılır.
      • 3. veya 4. kuşak “Enzyme Immunoassay” (EIA) testleri kullanılmalıdır.
          • Virus alındıktan sonra ilk 3-4 hafta süresince ve immün sistemi baskılanmış olanlarda negatif bulunabilir.
      • İnfeksiyondan ortalam 10 hafta sonra antikorlar saptanabilir.  Geç pozitifleşebilir (pencere dönemi). 6 ay izlenmeli önerilir.
      • Anti-HCV pozitif saptanırsa HCV-RNA PCR bakılır.
      • Spontan olarak veya tedaviye bağlı viral klirens gerçekleştikten sonra da anti-HCV pozitifliği devam eder. Ancak bazı hastalarda kaybolabilir.
  • HCV-RNA (RT-PCR):
      • Viremiyi ölçen kalitatif testler serokonversiyon öncesi tanıda değerlidir.
      • Genellikle virus alındıktan sonra 1-2 hafta içinde saptanabilir.
      • Yalancı pozitif bulunabilir (Test hatası)
      • Vireminin erken kaybolması sonucu negatif bulunabilir.
      • Akut hastada tanıda HCV-RNA bakılır.
      • Kantitatif HCV-RNA testleri için alt sınır < 15 IU/mL olmalıdır.
  • Anti-HCV pozitif, HCV-RNA negatif ise geçirilmiş HCV yada sık görülebilen yalancı pozitiflik açısından değerlendirilir.
  • HCV-RNA pozitif hastalara tedavi için biyopsi yapılması şart değildir.
  • Viral yük, hastalığın ilerleme olasılığını, hastalığın şiddetini veya karaciğer hasarının derecesini tanımlamaz.
      • Tedavi öncesi bazal bir değere sahip olmak ve ardından kişinin tedaviye yanıtını izlemek amacıyla viral yüke bakılır.
  • HCV ile enfekte olmuş bir kişinin negatif anti-HCV testine sahip olabileceği iki durum vardır (yanlış negatif sonuç):
      • Erken, akut HCV enfeksiyonu tespit edilebilecek kadar yüksek antikor seviyeleri geliştirmemiş bir kişide
      • Birey, bir bağışıklık yanıtı oluşturamaz ve ölçülebilir antikor seviyeleri üretmez (HIV koenfeksiyonu, böbrek yetmezliği veya HCV ilişkili mikst kriyoglobulinemi gibi)
      • Her 2 durumda şüpheli vakada HCV-RNA bakılması önerilir.
  • Diğer serolojik testler kronik hepatit C'de tedavi öncesi bakılmalıdır: Anti HAV IgG, HBsAg, Anti HBs, Anti HBc IgG, Anti HIV
  • Viral genotip testleri: Tedavi süresini ve tedaviye yanıt olasılığını belirlemede tedavi öncesi genotip ve subtip tayini yapılmalıdır.



Tedavi
  • Bireysel ve halk sağlığı açısından en etkili strateji, yüksek ilaç maliyetine rağmen tüm HCV ile infekte tüm kişileri tedavi etmektir.
      • Uzun vadede birey ve toplum üzerindeki ekonomik yükü de azaltır.
      • Tedavi edilenlerde, karaciğer fibrozunun ilerleme hızında ve karaciğer iltihabında genel bir azalma söz konusudur.
      • İleri fibroz veya sirozu olanlar bile klinik dekompansasyon gelişme riskinde %80'e varan azalma gerçekleşir.
      • Hepatosellüler karsinom  riskinde %70'den fazla azalma ve ölüm ve karaciğer nakli riskinde %90 azalma ile ilişkilidir.
  • HCV kürünü başarmanın, HCV ile enfekte olanların sosyal, fiziksel ve duygusal sağlığını iyileştirdiği gösterilmiştir.

  • Hepatit C için tüm tedaviler çok pahalıdır.
  • Tedavinin amacı virüsün kalıcı olarak ortadan kaldırılmasıdır.
  • Tedavi bittikten 12 hafta sonra kanda virüs bulunmaması, sürekli virolojik yanıt (SVR) olarak adlandırılır.
      • HCV antikorlarına sahiptir ancak artık saptanabilir HCV-RNA seviyelerine sahip değildir.
  • HCV için ideal tedavi aşağıdaki özelliklere sahip olacaktır:
      • Yüksek etkili
      • Düşük maliyetli
      • Birkaç yan etki
      • Yönetimi kolay
      • Önemli ilaç-ilaç etkileşimi yok
      • Tedavi izlemesine gerek yok

  • Kronik hepatit C'li hastanın tedavi öncesi değerlendirmesi
      • HCV viral yükü (HCV-RNA ıu/mL)
      • HCV genotipi (yaşam boyu bir kez)
      • Histopatoloji: Şart değildir. İnvazif olmayan radyolojik modaliteler veya serum bazlı belirteçler kullanılarak fibrozis değerlendirilebilir.
      • Trombosit sayımı, hepatik fonksiyon paneli, INR, temel metabolik panel dahil tam kan sayımı (CBC)
      • Anti-HAV total. Negatif ise hepatit A'ya karşı aşılama düşünülmelidir.
      • Hepatit B belirteçleri (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs). Negatif olanları aşılayın. HBV serolojik kanıtı olanlarda, tedaviden önce bazal HBV DNA bakılır.
      • HIV durumuna bakılır.

  • Birçok HCV tedavi rejimi, bir nükleotid ön ilacı olan sofosbuvir kullanır.
  • Sofosbuvir'in aktive formu, RNA'ya bağlı viral yapısal olmayan protein 5B (NS5B) RNA polimeraz için kusurlu bir substrat görevi görür.
  • Ve viral RNA'ya dahil edilir ve sentezi sonlandırarak viral replikasyonun bozulmasıyla sonuçlanır. Bu da viral ölüme yol açar.

  • Şu anda, HCV tedavisi için 8 farklı şirket tarafından pazarlanan 10 FDA onaylı doğrudan etkili ajan bulunmaktadır.
  • Viral replikasyon sürecinde farklı aşamaları hedefleyen iki veya daha fazla ajanı birleştirmenin en başarılı strateji olduğu kanıtlanmıştır.
  • Birinci Basamak Tedavi: Bir NS5B polimeraz inhibitörü olan sofosbuvir, NS5A inhibitörleri velpatasvir (Epclusa, günde bir kez sabit dozlu kombinasyon tableti) veya ledipasvir (Harvoni) ile birlikte uygulanması, 12 ila 24 hafta sonra% 95 ila% 100 iyileşme oranları ile sonuçlanır.
      • Sofosbuvir + Velpatasvir = Epclusa 1,2,3,4,5,6
      • Sofosbuvir + Ledipasvir = Harvoni 1,4,5,6
      • Hastanın sirozu olup olmadığına bakılmaksızın her iki ilaç kombinasyonu da kullanılabilir.
  • İkinci Basamak Tedavi: Bu bölümde listelenen ilaç rejimleri oldukça etkilidir ancak hepatit C genotipleri tarafından daha kısıtlıdır. Bazıları, özellikle anemi ve teratojenisite olmak üzere ek yan etkileri ve toksisiteleri olan bir ilaç olan ribavirin gibi ek bir ilaca ihtiyaç duyar.
      • Paritaprevir/ritonavir + Dasabuvir + Ombitasvir = Viekira XR 1a*, 1b
      • Grazoprevir + Elbasvir = Zepatier 1a†, 1b†, 4†
      • Sofosbuvir + Daclatasvir = Sovaldi, Daklinza 3‡
      • Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir = Technivie 4‡‡

Akut HCV
  • %50 kadarı infeksiyonu kendiliğinden temizleyeceğinden, dikkatli bekleme ve tedavi arasında bir denge kurulmalıdır.
  • 12 hafta içinde HCV negatifleşmesi görülür.
  • Pozitiflik devam ediyorsa altıncı ayda HCV-RNA kontrol edilmelidir.
  • Tedavi kararı verildiğinde, yüksek etkinlik ve güvenirlik göz önüne alarak, kronik HCV için tanımlandığı şekilde tedavi önerilir.


Korunma
  • Hepatit C’nin aşısı yoktur.
  • Bulaş yolları bilinmeli ve buna yönelik önlemler alınmalıdır.
  • HCV ile enfekte kişi ile aynı evde yaşayan bireyler kişisel malzemeleri (diş fırçası ve tırnak makası) ortak kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.
  • Damar içi ilaç kullanma alışkanlığı olanlar ortak enjektör ve iğne kullanımı ile HCV bulaşı olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

- Maruziyet şüphesi
  • Sağlık çalışanlarında HCV kontrolü; iğne batması, kesici aletlerle yaralanma, mukozal bulaşma ve HCV pozitif kan ürünleri ile temas sonrası yapılmalıdır.
  • Kanın konjuktivaya sıçraması ile bulaşma tanımlanmıştır. Sağlam deriden bulaşma bildirilmemiştir.
  • Ne serum immun globulin ne de profilaktik antiviral tedavinin uygulanmasının bir değeri yoktur.
  • Başlangıçta istenmesi gereken testler:
      • Anti-HCV
      • HCV RNA
      • ALT
  • İzlemde istenmesi gerekli testler:
  • Bulaşma sonrası haftalar arasında HCV RNA;
  • 4.-6. aylar arasında Anti-HCV, HCV RNA ve ALT
  • Akut HCV enfeksiyonu doğrulandığında ise 8-12 hafta beklenerek tedaviye başlanmalıdır.





HEPATİT D VİRÜSÜ

Etiyoloji
  • Kendi RNA’sını sentezleyebilir ancak HBsAg'den türetilmiş lipoprotein kılıfını yapabilmek için HBV’ye ihtiyaç duyar. Bu sebeple defektif bir virüstür.
  • 35-37 nm çapında dışında tek zincirli RNA virüsüdür. HBsAg olmadan replike olamaz. Üç genotipi (Genotip 1-3) var.
  • HDV-RNA, 1680 nükleotidden oluşur ve replikasyon, hepatositlerle sınırlıdır.
      • Hayvan virüsleri arasında en küçük RNA genomu olarak kabul edilir.

Epidemiyoloji
  • Dünyada 15 milyon insan HDV ile infektedir.
  • Gelişmekte olan dünyada endemiktir ve Güney Amerika'da yaygınlığı yüksektir.
  • HDV infeksiyonu, HBV infeksiyonu olan hastalarla sınırlıdır ve hepatit B gibi parenteral olarak edinilir.
  • Dünya çapında, HBV taşıyıcılarının yaklaşık %5'i anti-HDV-pozitiftir.
  • Hepatit D Türkiye’de endemiktir.
      • Asemptomatik HBsAg taşıyıcılarında  % 1-5, akut hepatit B % 6-22, kronik karaciğer hastalığı % 31-58
  • Delta hepatiti, intravenöz madde kullanıcıları arasında yaygın bir sorun olmaya devam etmektedir.
  • Birlikte bulunduğu hepatit B virusu infeksiyonunun kliniğini ağırlaştırır ve hızlandırır.
  • Hepatit D süperinfeksiyonu, hastalığın endemik olduğu ülkelerde en sık siroz nedenidir.
  • Hastaların çoğunda 5 yıldan önce siroz gelişir.


Patofizyoloji
  • Hastalar, HBV'yi (akut koinfeksiyon) elde ettikleri anda HDV ile infekte olabilir
veya HBV (süper enfeksiyon) ile infeksiyondan sonra virüsü kapaabilirler.
  • Virüsün doğrudan sitotoksik olup olmadığı veya patolojiden immün aracılı bir yanıtın sorumlu olup olmadığı hala net değildir.
  • Bağışıklık tepkisi akut infeksiyonda doğrudan viral sitotoksisite baskın olabilirken kronik hastalıkta aracı baskın olabilir.
  • Nekroinflamatuar aktivite şiddetlidir, ancak histolojik özellikler kronik HDV enfeksiyonu için spesifik değildir.


Klinik
  • HDV infeksiyonunun semptomları spesifik değildir ve çoğu hastada subklinik hastalık vardır.
  • HIV veya HCV ile birlikte infekte olan hastalar daha kötü bir sonuca sahiptir.

- Koinfeksiyon
  • İnkübasyonu 3-7 haftadır.
  • Akut hepatit B’den ayrımı zordur.
  • Bifazik bilirubin ve transaminaz yüksekliği tipiktir.
      • Karaciğer nekrozu tipik olarak iki pik yapar. İlki HBV’ye bağlı ikincisi HDV’ye bağlıdır.
  • HBsAg pozitif, antiHBc-Ig M pozitif, anti HDV-IgM pozitif, HDV-RNA RT-PCR pozitif
      • HDV süpresyonu sonucu HBsAg negatif olabilir.
  • Kronikleşme riski %2-7’dir.
  • %90-95 tam klinik iyileşme (viral klirens) olur.



- Süperinfeksiyon
  • Vakaların %70-95'i kronikleşir.
  • Kronik HDV'lerin %80-90'ında siroz, HCC gelişir.
  • Tek başına HBV'den daha şiddetli akut hastalık tablosu yapar.
  • Fulminant hepatik yetmezlik riski fazla olup vakaların %5-20'sinde görülür.
  • İyileşme oranı (%5-10) nadirdir.
  • ALT’de bifazik seyir genellikle görülmez.
  • HBsAg pozitif, Anti-HBc IgM negatif, Anti-HDV IgM pozitif, total anti-HDV pozitif, HDV-RNA’nın ölçülebilir olması
  • Daha önce kronik hepatit B’li bir olguda akut hepatik hasar var ise (ALT üst sınırın 10 kat ve üzeri) nedenlerinden biri olarak anti-HDV araştırılmalı ve pozitifliği durumunda süperenfeksiyon düşünülmelidir.



- Kronik HDV
  • Altı aydan daha uzun süreli HBsAg, anti-HBc IgG, total anti-HDV pozitif ve anti-HBc IgM negatif bir olguda
serum HDV RNA kalitatif veya kantitatif olarak pozitif bulunmasi ile kronik hepatit D düşünülmelidir.


Tanı
  • Delta hepatit tanısı yalnızca HBV infeksiyonu varsa düşünülmelidir.
  • Anti-HDV pozitif saptanır. Özellikle akut HDV süperinfeksiyonun ve kronik HDV'de yükselen titreler vardır.
  • AntiHBc IgM, HBV-HDV koinfeksiyonunda pozitif, süperinfeksiyonunda ise negatiftir. Kronik HDV'de pozitif ya da negatif olabilir.
  • HDV-RNA PCR ile doğrulanır.


Tedavi
  • Akut hepatit D için uygulanabilecek özgün tedavi yoktur. Destek tedavisi uygulanır.
      • Fulminant seyire doğru eğilim gösteren olguların Karaciğer transplant merkezlerinde izlenmesi uygundur.
  • Kronik HDV infeksiyonun antiviral tedavisinde alfa INF-2b kullanılabilir.
      • Erken kullanıldığında çoğu vakada etkilidir.


Korunma
  • Delta hepatiti, hepatit B'ye karşı aşı yapılarak önlenebilir.
  • Kronik hepatit B olanlarda delta hepatiti önlemeye yönelik etkili bir aşı bulunmamaktadır.


HEPATİT E VİRÜSÜ

Etiyoloji
  • Hepevirus cinsi
    • Hepeviridae ailesi (2 türü var)
1- Tipik olarak insanları ve domuzları etkileyen memeli HEV suşları
        • 13 memeli suşu 4 farklı genotipte gruplandırılmıştır, genotipler arasında yaklaşık %80 homoloj vardır.
        • Genotip 1 ve 2, insanlar arasında salgınlara neden olan endemik bölgelerde oldukça yaygındır.
        • Her ikisinin de gebelerde yüksek ölüm oranları vardır, bu da genotip 4 tarafından paylaşılan bir özelliktir.
        • Genotip 3, en çok gelişmiş ülkelerde yaygındır. Hayvanlarla temas yoluyla veya kontamine besinleri tüketerek bulaştığı gösterilmiştir. Tipik olarak 40 yaşın üzerindeki kişilerde görülür ve kronikleşebilen, bağışıklığı zayıflamış kişilerde ciddi hastalığa neden olduğu bilinmektedir.
        • Domuzlar genellikle 3 ve 4 genotiplerini barındırır.
2- Tavuklardaki büyük karaciğer-dalak hastalığından sorumlu olan ve diğer kuşları da etkileyebilen kuş türü
        • Avian suşları, memeli suşları ile% 50 homolojiye sahiptir.
        • 3 farklı genotip vardır
        • Genotip 1, Avustralya'da, genotip 2, ABD'de en yaygın ve genotip 3, Avrupa ve Çin'de tanımlanmıştır.
        • Kuş türleri, yakından ilişkili türleri (yani hindileri) enfekte etme kabiliyetine sahip olduklarından, domuz türlerine benzer.
        • Deneysel olarak maymunları enfekte ettikleri gösterilmemiştir ve bu yüzden muhtemelen insanları enfekte etme olasılıkları daha düşüktür.
  • Zarfsız, küresel, 32-34nm, RNA virüsü
  • 7.2 kB uzunluğunda tek sarmallı bir RNA genomu taşır ve 3 açık okuma çerçevesi (ORF) içerir.
      • ORF1, viral replikasyon için gerekli olan yapısal olmayan proteinleri kodlayan haberci RNA'yı kodlar.
      • ORF2, bağışıklık sisteminin aktivasyonundan sorumlu olan viral kapsidi kodlar.
      • ORF3, HEV replikasyonuna ve patogenezine katkıda bulunan küçük yapısal olmayan proteinleri kodlar
  • Majör hepatit virusları (A-E) içerisinde hayvan rezervuarına sahip tek virüstür.

Epidemiyoloji
  • Küresel HEV yaygınlığı artıyor.
  • Dünya çapında yaklaşık 2 milyar insan anti-HEV IgG antikoru için pozitiftir.
  • WHO'ya göre yılda yaklaşık 20 milyon insan enfekte (bu vakalardan yaklaşık 3 milyonu akut hepatit sendromuna ilerlemekte)
  • Dünya çapında her yıl HEV ile ilgili yaklaşık 70.000 ölüm vardır.
  • Genotip 1, salgınlara neden olduğu bilinen Orta ve Güneydoğu Asya, Afrika ve Orta Amerika için endemiktir.
      • Virüs, yüksek yaygınlık bölgelerinden gelen gezginler arasında düşük endemik bölgelerde de izole edilmiştir.
  • Genotip 2 ilk olarak Meksika'da tanımlandı ve daha sonra Nijerya ve Çad'dan bildirildi.
      • Genotip 2, genotip 1 ile karşılaştırıldığında yaygın olarak bir salgın nedeni değildir.
  • Genotip 3 ve 4, gelişmiş ülkelerde domuz popülasyonunda yaygındır
      • İnsan enfeksiyonunun önemli nedenleri olarak ortaya çıkmaktadır.
      • Genotip 3 ile enfekte olmuş ilk insan vakası Amerika Birleşik Devletleri'nde ve ardından Avrupa, Avustralya ve Japonya'da tespit edildi.
      • Genotip 4, Vietnam, Çin ve Tayvan'da sporadik vakalarda bulunmuştur.
  • HEV'nin en yüksek seroprevalansı, düşük sosyoekonomik statüye ve sağlık hizmetlerinin kötü olduğu ülkelerde görülmektedir ( %20-40)
  • Salgınlar genellikle yağmurlu mevsimlerde, içme suyunun sel veya dışkı atıklarının kullanılabilir su kaynaklarına atılmasıyla kirlendiği zaman meydana gelir.
  • Kentsel gelişmemiş alanlarda, salgınlar genellikle insan dışkısı ile kirlenmiş topraktan geçen su kanalları yoluyla meydana gelir.
  • Gelişmiş ülkelerde, insan HEV infeksiyonu %1'den daha az bir prevalansla nadir görülüyordu.
      • Büyük hayvan rezervuarı nedeniyle seroprevalansta bir artış var.
  • Genel popülasyondaki anti HEV antikor oranları önemli ölçüde artmıştır.
      • Avrupa'da %2 ve ABD'de %1-3, belirli yüksek risk gruplarında %20'ye kadar yaygınlık söz konusudur.
  • Vakaların çoğu sporadiktir.
  • Yüksek riskli popülasyonlarda HEV düşünülmelidir.
      • Çiftçiler, hayvan kasapları, veterinerler, hayvansal ürünleri işleyenler, az pişmiş et tüketenler
      • İmmunbaskın hastalar (yani, HIV, organ nakli sonrası durum ve kemoterapi alanlar)
  • Sporadik vakalar, 3/1 erkek/ kadın oranı ile 60 yaş ve üzerindeki hastalarda daha yaygındır.
  • Birincil bulaşma şekli, kontamine ürünlerin yutulması veya enfekte bir hayvanla doğrudan temastan kaynaklanan gıdalardır.
  • İnsan HEV türleri domuzlardan, tavuklardan, tavşanlardan, sıçanlardan ve balıklardan genetik olarak izole edilmiştir.
  • En yüksek prevalans, genotip 3'e sahip domuz popülasyonu arasındadır.
  • Kabuklu deniz hayvanlarını gıda kaynaklı bir enfeksiyon kaynağı ve halk sağlığı sorunu gösteren kanıtlar da mevcuttur.
      • Yolcu gemisi yolcusu arasında genotip 3 salgınları rapor edilmiştir.
      • Kontaminasyon mekanizması, kabuklu deniz ürünleri toplama sularıyla karışan tarımsal atık dökülmeleriyle ilişkilidir.
  • Ülkemizde Güneydoğu Anadolu %20, diğer bölgelerde %5-10 prevalans


Patofizyoloji
  • Akut bir enfeksiyonda, inkübasyon süresi, vireminin ortaya çıktığı 15 ila 60 gün arasında değişir.
  • Anti-HEV antikoru (IgM), klinik enfeksiyonun başlamasından hemen sonra ortaya çıkar.
  • Anti-HEV IgG bundan hemen sonra ortaya çıkar ve 20 aya kadar tespit edilebilir durumda kalabilir.
  • HEV RNA, klinik hastalığın başlangıcından 1 hafta önce dışkıda tespit edilir. 1-2 hafta devam eder, dışkı oldukça bulaşıcıdır.
  • Hepatit A'ya benzer şekilde, HEV çoğunlukla kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır; bağışıklık gelişir ve ikinci bir saldırı olmaz.
  • Hastalık genellikle yüksek bilirubin ve alkalin fosfataz seviyeleri ile kolestatiktir..
  • Yaşlı popülasyonda daha sık görülür ve fulminan hepatit ve ölüm dahil olmak üzere şiddetli hastalık, HEV'de diğer hepatit türlerine göre daha sık görülür.
  • Vaka ölüm oranları %0-10 arasında değişir (ortalama %1.7)
  • Gebelerde (2-3.trimester) fulminan karaciğer yetmezliği gelişimi ile ilişkilidir ve ölüm oranı %25'e ulaşabilir.
  • Bulaşma: fekal-oral yol, gıda kaynaklı, infekte hayvanlara maruz kalma, kan transfüzyonu, solid organ nakli ve vertikal geçiş yoluyla olabilir.
  • Gelişmiş ülkelerde, yaşlılarda, önceki kronik karaciğer hastalığı ve immunbaskın hastalarda kronik hastalığa ve siroza ilerleme bildirilmiştir.
      • Özellikle Genotip 3 HEV ile infekte organ nakilli hastalarda kronik HEV infeksiyonu görülmektedir.


Dışkıda Hepatit E parçacıkları (CDC 2007)

Klinik
  • Asemptomatik infeksiyondan diğer viral hepatit türlerinden ayırt edilemeyen konstitüsyonel ve gastrointestinal semptomlara kadar değişebilir.
  • Semptomların başlangıcı ani olma eğilimindedir ve ateş nadirdir.
  • Prodromal semptomlar sarılık başlamasıyla düzelir veya kaybolur.
      • Ancak iştahsızlık, halsizlik, sağ üst kadran ağrısı ve halsizlik devam edebilir.
  • Bildirilen epidemilerin çoğunda sarılık vakaların %90-100'ünde mevcuttur.
      • Bu insanlarda HEV'nin hepatit A, B veya C'den sarılık olasılığının daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir.
  • Çoğu enfeksiyon kendiliğinden düzelir ve vaka ölüm oranı çok düşüktür.
  • Sporadik vakalar benzer şekilde ortaya çıkar, ancak sarılığa dönüşme olasılığı daha düşüktür.
      • Çoğu hasta asla infeksiyon belirtileri göstermez (akut hepatite ilerlemenin yaygın olduğu yaşlı popülasyon dışında)
      • Bu nedenle, HEV'in kadınlarda ve gençlerde subklinik olmaya devam ettiğine inanılmaktadır.
      • Poliartrit, pankreatit, saf kırmızı hücre aplazisi ve aplastik anemi dahil olmak üzere bir dizi karaciğer dışı bulgu ile ilişkilendirilmiştir.
      • Periferik nöropatiler, poliradikülopati, Bell felci, ataksi ve Guillain-Barré sendromu gibi nörolojik komplikasyonlar bildirilmiştir.
  • Altta yatan kronik karaciğer hastalığı olan hastaların HEV ile infekte olduktan sonra hızla dekompanse karaciğer yetmezliğine ilerleyebilmektedir.
  • Sürekli yükselen serum aminotransferazları ve karaciğer hastalığının fibrotik aşamalara ilerlemesi nedeniyle siroza ilerleme belirgindir.

Tanı
  • Endemik bölgelerde yaşayan veya yüksek prevalanslı ülkelerden dönen ve konstitüsyonel semptomlar, sarılık ve serum transaminazlarda akut yükselme gelişen hastalarda akut HEV infeksiyonundan şüphelenilmelidir. Uzun süren kolestaz en belirgin özelliğidir.
  • Hayvanlarla yakın temastan veya az pişmiş et tüketilmesinden dolayı yüksek risk altında olan akut hepatiti olan hastalarda sporadik enfeksiyon dışlanmalıdır.
  • Standartize bir test protokolü olmamasına rağmen tanı, esas olarak serolojik testleri ile yapılır.
      • Dünya çapında, tüm serolojik testler, duyarlılıkları ve özgüllükleri büyük ölçüde değiştiğinden tanıda sınırlı değere sahiptir.
      • ABD'de FDA tarafından hiçbir serolojik test onaylanmamıştır.
      • Anti-HEV IgM tanı için yeterlidir. İlk iki hafta için duyarlılığı %93.5, özgüllüğü %97'dir..
      • Semptomların başlangıcında (iki hafta) pozitifleşir. 6 ay ve daha uzun süre saptanabilir.
      • Geçirilmiş infeksiyonda yalancı pozitiflik saptanabilir
      • Anti- HEV (total) in yükselen titreleri akut infeksiyon için anlamlıdır.
  • HEV'den şüpheleniliyorsa, normal bağışıklığa sahip kişilerde serum ve/veya dışkıda önce HEV RNA PCR testi bakılmalıdır.
  • Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda PCR, teşhis için en güvenilir testtir.
  • Kronik karaciğer hastalığına ilerleme varsa, mevcut deneysel tedavilere yanıtı değerlendirmek için PCR kullanılmalıdır
  • Serumda ve dışkıda 6 aydan uzun süren HEV-RNA pozitifliği ile kronik HEV infeksiyonu tanısı konulur.



Tedavi
  • Akut enfeksiyon yönetimi, diğer akut viral hepatit formlarına benzer şekilde, çoğunlukla destekleyicidir.
  • Hidrasyon ve beslenmeyi sürdürebilen hastalar evde tedavi edilebilir.
  • Şiddetli semptomatik hastalığı olanlar hastaneye yatırılması önerilir.
  • Kronik HEV infeksiyonun yönetimi hala deneyseldir.
      • Öncelikle immünsüpresif tedavinin azaltılması düşünülmelidir, birlikte antiviral tedavi de başlanabilir.
      • Ribavirin 600-1000 mg günlük dozda 12 hafta süre ile kullanılması önerilmektedir.
      • Hastalara ribavirinin anemi yapabilmesi riskine karşı kan sayımı takibi yapılmalıdır.
      • Ribavirin gebelerde fetal toksisite nedeniyle uygun olmadığından kullanılmamalıdır.

Korunma
  • Endemik bölgelere seyahat eden kişiler virüsün farkında olmalıdır.
  • Kontimansyon şüphesi olan su, pişmemiş yiyecekler, domuz eti ve kabuklu deniz ürünlerinle temastan kaçınmalıdır.
  • Halk sağlığına, temiz su kaynaklarına ve kişisel hijyene toplumsal bağlılık HEV insidansını azaltacaktır.
  • Özellikle hastalığa yakalanma ve/veya kronik karaciğer yetmezliğine ilerleme riski yüksek olanlarda bu önlemlere kesinlikle uyulmalıdır.
  • HEV aşılama ile önlenebilir.
  • HEV239 (Hecolin), %95-100 korumaya sahip, gebelikte güvenli, genotip 1 ve 4'e karşı rekombinant bir HEV aşısı vardır.
  • Bu aşı Çin'de mevcuttur. ABD'de henüz onaylanmış bir aşı şekli bulunmamaktadır.


SORULAR

Aşağıdaki hepatit virüslerinden hangisinin bulaş yolu kontamine su ve gıda kaynaklıdır?
A) HBV
B) HDV
C) HEV
D) HCV
E) HGV

Aşağıdaki hepatit virüslerinden hangisinin kronikleşmesi beklenmez?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV

Aşağıdaki hepatit virüslerinden hangisi defektif virüstür?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV

Hangi hepatit virüsünün yaptığı infeksiyonu önlemede aşının rolü yoktur?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV

Hepatit virüslerinden hangilerinin onkojenite rolü vardır?
A) HAV-HCV
B) HBV-HEV
C) HAV-HEV
D) HDV-HEV
E) HBV-HCV

Zoonotik yayılma olasılığı olan viral hepatit türü hangisidir?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV

Hepatit A ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
A) Döküntü sık görülen ekstrahepatik bulgularından biridir
B) Nüks olgular %10 vakada 6 ay sonra görülebilir
C) Kolestatik hepatit üç aydan uzun süreli sarılık ile karakterizedir
D) Yetişkinlerde genellikle fulminan hepatik yetmezlik ile ölümcül seyreder
E) Anti-HAV IgG ömür boyu koruyucu bağışıklıkla ilişkilidir

Hepatit B serolojik göstergeler ile ilgili eşleştirmelerden hangisi doğrudur?
A) Akut hepatit B penceri dönemi - HBsAg negatif, AntiHBs negatif, Anti-HBc IgM pozitif, HBV-DNA pozitif
B) Akut hepatit B erken faz - HBsAg pozitif, Anti-HBs negatif, HBeAg negatif, HBV-DNA negatif
C) Kronik hepatit B immun toleran faz - HBsAg pozitif, Anti-HBc IgG pozitif, Anti-HBe pozitif, HBV-DNA <2000 IU/mL
D) İnaktif Kronik hepatit B - HBsAg pozitif, HBeAg pozitif, HBV-DNA >2000 IU/mL
E) Okült hepatit B - HBsAg pozitif, Anti-HBc IgG pozitif, HBeAg pozitif, HBV-DNA >2000 IU/mL

Risk grubu hastalarda hepatit B taraması için istenilmesi gerekli seroloji profili hangi seçenekte doğru verilmiştir?
A) HBsAg, HBeAg, Anti-HBc IgM
B) Anti-HBs, HBsAg, AntiHBc total
C) AntiHBe, AntiHBs, AntiHBc total
D) HBV-DNA, HBsAg
E) HBaAg, AntiHBe, AntiHBs

Bir hastanın enjektörü ile yaralanan sağlık personelinin Hepatit B teması sonrası profilaksisi ile ilgili hangisi doğrudur?
A) Sağlık personeli aşısız ve kaynak kişi HBsAg pozitif ise sadece Hepatit B aşısı yapılır
B) Sağlık personeli aşılı, ancak antiHBS titresi <10 mIU/mL ve  kaynak kişi HBsAg negatif ise sadece Hepatit B aşısı yapılır
C) Sağlık personeli aşılı, ancak antiHBS titresi >10 mIU/mL ve  kaynak kişi HBsAg pozitif ise Hepatit B aşı ya da immunglobulin gerekli değildir
D) Sağlık personeli aşıya yanıtsız ve  kaynak kişi HBsAg pozitif ise sadece Hepatit B aşısı yapılır
E) Sağlık personeli aşısız ve kaynak kişi HBsAg negatif ise sadece Hepatit B immunglobulini yapılır

HBV/HDV koinfeksiyonu ile süperinfeksiyonu hangi serolojik marker ile ayrılabilir?
A) HBsAg
B) HDV-RNA
C) Anti-HDV IgM
D) Anti-HBc IgM
E) Anti-HDV IgG

Gebelerde fulminan karaciğer yetmezliği gelişimi ve mortalite riski en yüksek viral hepatit etkeni hangisidir?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV

Hangi hepatit virüsünün aşısı birden hazla viral hepatit hastalığını önleyebilir?
A) HAV
B) HBV
C) HCV
D) HDV
E) HEV
Son güncelleme: 25 Ocak 2021
İçeriğe dön